2022年兔子多大
近日，多家外媒报道，美国纽约大学朗格尼医学中心刚刚进行了一项特殊的实验——美国的一个医学团队，成功将一个经过基因编辑过的猪肾，移植到一名脑死亡的女性肾功能不全患者中，并且让这名患者血肌酐恢复了正常，目前这颗新肾，过滤和产生的功能良好。
如果手术成功，这将表明猪的可以被安全地用于拯类生命。这不禁让人好奇：这项手术的意义何在？猪为什么这么厉害啦？啥时候能用于临床，让广大患者用上呢？
新瓶装“旧酒”
目前，这个手术引发 的原因在于具有一定创新意义——验证了敲除α-gal的异种动物不会引起人体的超急性排斥反应，异种技术发展更进一步。
图片 ：eGenesis.com
一般来说，可能会引起排斥反应，有的排斥反应发生的非常快且凶，往往几个小时就会坏死，病会很快死亡。这即是超急性排斥反应，常见于异种移植和同种出现血型不、预存抗体的情况。
然而这项手术在专业的医学界看来，这并不足以解决异种的全部问题，还有一定讨巧和作秀的成分。
具体来看，首先受体是一名脑死亡的女性，在家属同意后，医生将猪肾移植到受体大腿的血管上，而非像正常那样移植到髂内动静脉上，这仅仅方便了从外部观察肾脏的外观和功能状态，并非是为给肾衰竭患者续命。
在后续被问及“这颗肾脏在患者身上成活了多久”这类问题时，主刀医生也只是讳莫如深地表述：“效果超出我们的预想”、“你所期望的量”、“肌酐恢复正常”、“猪肾脏几乎立刻生效了”。
据外媒报道，该实验仅进行了连续54小时的观察后就结束了——而受体，那位已经脑死亡的女性的生命维持设施也撤掉了，实验结束了。如若实验继续，人体的急性排斥反应可能会毁掉这颗猪肾，实验也会宣告失败，所谓的“异种用于人体移植的时代即将来临”的论调也会被证伪。
历史悠久的异种
异种为何能广受 呢？生命之初，人身体各项机能完好，如同一辆刚买来的新车；但随着年龄的增长，新车变旧车，可能需要对其进行“修修补补”。
但要修补人体的“零部件”，还需要实实在在的“”。它可能是人造（譬如人工关节和人工心脏），也可能是自体（譬如皮肤），也可能是同种以及异种，因此也就有了“”这项手术。
人类对的探索还要从几百年前说起。17世纪时，就有人尝动物血液给大失血的人类输血，结果病人当场死亡；上世纪初，医生也加大了对异种的探索，将兔肾移植给肾脏发育不全的小孩体内；随后，其他医生们也开始从山羊、猪以及灵长类动物身上寻找人类的 ，但因为人体对异种的强烈免疫反应，足以致其死亡。
人类终于认识到，异种会引起非常严重的排斥反应；此后，人们开始专注于人体的试验，并在1954年完成了人类首例成功的肾移植手术，因捐献者和接受者为同卵双胞胎兄弟，所以完全没有排斥反应。
然而，并非每个患者这么幸运，后续人体更多的还是依赖异体，解决排斥反应是关键。
据悉，目前主要的解决办法是在术前进行ABO血型、HLA配型，以及淋巴细胞交叉配合试验，以选择那些供体和受体之间排斥反应最轻微的进行移植。但接受的患者还需终身服用免疫（如环孢素、、硫唑嘌呤等），以自身免疫系统对外来的排斥。代价就是感染性免疫力会降低，从而易患病。
如今，这样一套“配型——终身服药”的同种异体已经成为临床上的常规。
但现在需要接受的患者远多于每年能够用于移植的。有数据显示，中国每年约有30万人需要，受 、经济条件、条件的限制，每年仅有约1万人能够接受移植手术；美国每年等待的患者大约有12万余人，能够顺利进行移植的也不到3万人。这也一定程度生了“买卖”这一黑色产业。
如何解决供体缺失的问题成为学界和业界的关切所在，大家也将视角再次回归到异种上。
猪何以成为“更佳”供体 ？
据悉，通过在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一轮失败实验后，猪受到了人们的 ，并被视作理想的供体 ，原因在于猪 丰富，且身上的很多大小，如心脏、肾等跟人差不多大小，其发挥的功能作用比较类似。
人和猪身上的大小比较， nai500.com
不过，即便是移植猪，也仍然会面临两个问题：首先，还是免疫排斥反应，如果移植的未经进行免疫同源化，很容易会引起我们自身的免疫细胞的，最终导致失败；其次，移植可能存在，给受体造成不可估量的伤害。
为解决上述问题，科学家们尝试利用基因编辑技术来“扫除”许多猪与人之间的生物障碍，推动异种。
据悉，美国率先培育医用猪，2003年美国Revivicor公司创造了世界上之一个敲除α-gal的转基因猪（GTKO猪），到现在美国的异种皮肤移植已经了临床试验批复，GTKO猪成为世界公认的供体基础。此次新闻报道的用于的猪，便是 Revivicor公司。
图片 ：IC Photo
不过，这也只是异种的基础而已，待解决的问题还有很多。目前看，α-gal敲除后能够逃避超急性排斥反应，但它仅是超急性排斥反应靶点中的一个，其它靶点还有不少，譬如CMAH基因、β4GalNT2基因和ASGR1基因，如若把它们全部敲除，则可能把异种移植超急性排斥反应可能性降到更低。
CMAH基因：这个基因编码的酶所化生成的N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥；
β4GalNT2基因：β4GalNT2基因编码的酶能够化Sd(a)血型抗原，当猪的到灵长类动物后，Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应；
ASGR1基因：ASGR1蛋白在猪血管内皮细胞表达，可以被受体的免疫细胞识别并攻击，引起急性的血管内凝血，造成猪的快速失活。同时，还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。
此外，猪还可以导入部分人的基因 ，譬如CD55 、CD59 ——都是重要的人补体抑制因子，可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，可以理解为天然的抑制免疫调节剂。
不过，除了超急性排斥反应，猪可能还面临基于ABO血型和HLA复合体的急性排斥反应，移植后可能造成严重的内皮增厚、损伤、缺血和血栓形成，要避开这些反应，要敲除的基因相应的也会更多；另外，还有细胞排斥反应、慢性排斥反应；以及不同物种之间某些生理功能不能匹配的问题没有搞清楚；而且猪身上携带的各种各样已知或未知病原体，目前也只解决了一部分。
以这次手术来看，据报道称，供体基因编辑猪仅敲除了α-gal基因，目前只走了“万里长征之一步”，距离能完整避开人体各类排斥反应还很遥远。
除了这些，还有复杂的问题：即便人类接受异种研究，但如果临床使用，异种移植物可能传染原携带到异种移植物接受者，并广泛地传播到造成灾难，这些都不可预估。
创新力量竞逐蓝海市场
如前文所言，结合每位患者30万元至40万元的手术费用来看，这是一个巨大的、未被满足的市场。异种拥有广阔的舞台，目前已有一些企业入局了这一蓝海领域。
举例来看，2022 年9月，由基因编辑领域先驱George Church教授和杨璐菡博士共同创立的杭州启函生物科技有限公司宣布做出了之一代可用于临床的异种雏形——“猪3.0”，有更好的免疫兼容性也消除了猪内源性逆转录（PERV）。
由完成中国之一只猪实验牵头人潘登科博士创立的中科奥格则通过基因编辑与技术培育了十余种基因修饰的人源化猪，用于异种移植研发，解决临床移植短缺问题，最近完成后正筹建超洁净级猪设施（DPF）医用级异种移植医用供体，为临床试验做准备。
至于海外市场，启函生物姊妹公司eGenesis今年之一季度完成了1.25亿美元的C轮，目前正在创造三的模型，并且也在对基因工程进行有效性和安全性测试，预计2022年将开始进行临床试验。
前文提及的Revivicor公司除了GTKO猪用于异种皮肤移植外，其研发的基因编辑猪“GalSafe猪”去年底还了美国食品与药物管理局（FDA）的批准，既可食用也可用来生产产品。
另外，专注于使用猪进行人体异种移植的Miromatrix Medical公司今年6月在纳斯达克上市，成为首个上市的异种公司，预计2022 年底，将开始对其生物工程进行有外部辅助系统支持下的人体临床试验。
可以预见的是，这次的新闻或多或少会带来Miromatrix Medical公司股价暴涨，以及二级市场诸多公司估值的上涨。但客观地说，结合目前的研发和行业现状看，异种动物替代人体的全新时代还远没有到来，仍然需要科学家们不断地探索。
延伸阅读
知料 | 给身体换个“零件”，用人造“续命”
参考文献
把猪的给人类，我们还有多长的路要走？一节生姜；
异种移植里程碑！人从猪身上成功移植肾脏，为何猪是理想的 ？科普中国；
世界首例猪肾移植人体手术：不能带来新时代，只能带来相关股票暴涨，菲利普医生。
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