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经过 70℃ 高温、7 天生理盐水浸泡、10 多次高温灭菌处理,压力传感器的性能依然保持不变。

而该器件的制备,竟然只需一把剪刀、一管速干硅胶、一根注射器、一圈铜线,再加硅胶导管和液态金属?就凭这些简易工具和材料,居然可以研发出一款压力传感器,并借此发表顶刊论文?是的,麻省理工学院(MIT)研究员南科望和合作者做到了。

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(来源:Nature Biomedical Engineering)

审稿人评价称:“我惊讶于看上去如此简单的系统,竟可以在医学领域找到有说服力的应用。”

另据悉,南科望曾先后师从两位美国“四院院士”约翰·罗杰斯(John Rogers)和罗伯特·朗格(Robert Langer),今年他即将回到故乡杭州入职浙江大学。

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(来源:南科望)

此次研究中,该团队研发出一种简单易用、一次性无需消毒、低成本的消化道测压技术,借此开发出一款基于硅胶/液态金属合成材料的结型压力传感器(quipu-inspired, liquid metal-enabled pressure transducers,QUILT)。制备上,每厘米长度的造价仅为 1.6 元,按食道全长计算也不超过 40 元,这远低于同类设备 10 万美金的售价。

如下图,该传感器基于二进制的结传感器编排方式,只需 3 个独立通道,就能分辨来自 7 个不同位置的压力信号,与同类器件相比,其通道数减少一半以上,从而能进一步降低仪器制作成本和硬件要求。南科望表示:“它能推动消化道动力障碍诊断的家庭化和普及化,有望让消化道检测和测体重、测体温一样方便。”

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(来源:Nature Biomedical Engineering)

3 月 21 日,相关论文以《受奇普启发的硅胶/液态金属合成材料的低成本消化道测压仪》(Low-cost gastrointestinal manometry via silicone–liquid-metal pressure transducers resembling a quipu)为题,发表在 Nature Biomedical Engineering 上。第一作者为南科望和萨哈布·巴巴伊(Sahab Babaee)博士。

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图 | 相关论文(来源:Nature Biomedical Engineering)

纯手工制作,可广泛用于欠发达地区

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人或动物的消化器官,把食物变成、可被机体吸收的养料的这一过程,便叫消化。最近,我们经常能从电视看到三位中国宇航员在空间站的影像。那么你是否也曾好奇,在失重环境中为何宇航员在非直立的情况下,依然能正常吞咽食物?答案就在消化道。消化道是连接口腔和肛门的管道,全长 6 到 9 米,其输送食物并非依靠地心引力,而是靠消化道壁、如同波浪般的蠕动运动完成。

消化道含有约一亿个神经元,堪比人的“第二大脑”,它能下意识地操控肌肉,源源不断地将输送食物。然而,这一复杂系统在运行时难免会出错、即出现消化道动力障碍,进而会引发胃食管反流、胃轻瘫、肠梗阻等疾病。

消化道动力障碍所引起的消化道疾病,已逐渐成为发病率最高的疾病之一。西方统计数据显示,超 30% 的成年人患有至少一种由消化道动力障碍引起的疾病。美国每年在消化道动力障碍相关疾病上的医疗开支,达到惊人的 1300 亿美元。

那么,如何诊断消化道动力障碍?目前医学界公认的诊断手段是高精度消化道测压仪 HRM(high-resolution manometry)。这是细长导管一样的仪器,上面遍布压力传感器,可通过鼻腔、口腔、肛门等深入消化道中,并实时测绘人在吞咽、排泄过程中消化道内压力的空间分布。

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图|高精度消化道测压仪示意图(来源:南科望)

然而,一台 HRM 价格动辄 10 万美金以上,且维护、运行成本较高。为降低成本,一根测压导管往往要被重复使用数百次,这会增大患者交叉感染的概率,甚至会因感染并发症去世。此外,这类仪器的生产、诊断标准目前被西方国家垄断,造成了中国在消化道动力障碍诊断上被“卡脖子”的尴尬现状。

该如何降低消化道测压仪的硬件门槛?南科望等人受到古印加结绳记事法——奇普(quipu)的启发,开发出了本次器件。作为消化道测压仪,QUILT 在动物体内做活体验证后,展现出了与 HRM 相当的优异性能。

更重要的是,纯手工即可制成 QUILT,完全不依赖先进生产设备。使用方法也很简单,在 QUILT 两端接上普通万用表就可以显示压力变化。

如此低廉的造价和使用成本,让 QUILT 可被大量投放于经济较落后的地区。即使在发达国家,其便宜好用的优点也可让消化道测压仪的测压导管、由重复使用变为一次性使用,从而改善传统 HRM 的不足。

南科望表示,三位审稿人都对该工作的创新程度予以高度认可。其中一人说道:“这种类型的压力传感器毫无疑问是独特的,我之前从未见过...... 我为作者从生活中发掘工程创新的热情和奇思妙想感到高兴。”

另外一名有行医背景的审稿人则补充道:“祝贺作者在活体动物模型上取得的成功,验证了该器件的初步功效。期待未来看到更多该系统在人体临床测试中的表现。”

因疫情爆发,被迫回归“原始社会式”科研

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在立项初期,该团队原计划基于微纳柔性电路加工技术,去开发高性能的压力传感器,以用于消化道的压力检测。谁料新冠疫情爆发,实验室全面关停,项目几近夭折。无奈之下,他们从实验室翻找出一些简单工具和材料,搬回家中继续研发。

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(来源:Nature Biomedical Engineering)

这段“回归原始社会”的研发经历,后来被认为是降低 QUILT 成本的关键灵感来源。

研究人员先将导电性能优越的液态金属注入硅胶导管中,并将两端封住制成简易的压力传感器。当导管的某处受到足够大的压力挤压时,该处导管就会受压变形、管内液态金属截面积减小,这会导致导管两端电阻升高,从而实现压力感应。其中使用的液态金属是镓-铟共晶,对人体无害,在不少电商网站均可买到。

尽管满足了制备简单、造价低的要求,但该传感器仍无法作为消化道测压仪使用,因为器件压力灵敏度不高,无法检测人类消化道内不超过 35 千帕的微小压力变化。此外,器件的空间分辨率也比较低,无法区分压力来源的空间位置,而这是诊断消化道疾病时的必备信息。

后来,南科望了解到古印加的结绳记事法奇普(quipu)。这是古印加人运用不同颜色、样式的结进行计数和传递信息的方法。受此启发,他尝试在注有液态金属的硅胶导管上打结。

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图 | 古印加结绳记事法—奇普(quipu)(来源:维基百科)

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图 | 在注有液态金属的硅胶导管上打结(来源:南科望)

这时,神奇的事情发生了,打结区域在受到压力时,其电阻变化率显著提高,是未打结区域的 1000 多倍。空间分辨率也随之提高,并且只有压力作用在管结的正上方,电阻才会显著变化。如此便一举解决了上述问题,也让 QUILT 具备了作为消化道测压仪的条件。

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图 | 注有液态金属的硅胶导管打结后,器件的压力灵敏度和空间分辨率显著提高(来源:南科望)

随后,该团队运用有限元力学仿真,进一步研究此现象背后的机理。他们发现,打结不仅能增加导管受压力作用的有效面积,还能减少导管的初始横截面积,使其在受到相同的压力下可以更快闭合,进而显著提高压力灵敏度。

其还发现,不同种类的结、会产生不同的压力灵敏度,变化幅度可超 20 倍,这说明它能应对多场景需求。经过一系列测试,他们最终确定单结(Overhand Knot)是消化道测压仪的最优解,原因是该形状对压力的响应较为线性,受不同方向压力的影响相对较小,并且制备简单。

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图 | 该团队在测试不同种类的结对压力灵敏度的影响(来源:Nature Biomedical Engineering)

接下来,要对 QUILT 进行压力测试。结果表明,在某些极端环境下的,QUILT 的压力稳定性较强。

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图 | QUILT 的压力测试:从左往右依次为:加热、高温灭菌处理(来源:Nature Biomedical Engineering)

QUILT 的另一大优势是,可通过独特的信号编排方式、并使用较少的独立通道数,去实现指定的空间分辨率。

在麻醉的活猪食管内,该团队对 QUILT 和 HRM 进行了基准测试比较,结果发现 QUILT 展示出与 HRM 相近的压力测试精度、误差在 20% 以内。空间分辨率为 0.5 厘米、时间分辨率为 0.14Hz,这两项数据甚至优于 HRM,验证了其作为消化道测压仪的有效性。

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图 | QUILT 和 HRM 活猪体内的基准测试,验证其作为消化道测压仪的有效性(来源:Nature Biomedical Engineering)

计划至少开展 100 人次以上的临床实验

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目前,全球潜在消化道动力障碍人口达 19~25 亿,但作为标准诊断手段的消化道测压仪的市场规模在 2021 年仅为 9 亿美元,甚至不及内窥镜市场规模的 3.3%。主要阻碍在于设备价格昂贵、运行维护复杂、诊断标准不统一等。可以想象,在发展中国家和欠发达地区,消化道测压仪的普及率和覆盖率会更低。

而该团队希望 QUILT 可推动消化道动力障碍诊断的家庭化,随着消化道测压仪的普及,伴随而来的另一好处是消化道动力障碍方面医疗大数据的建立,也将促进诊断标准统一、疾病成因研究和机器学习辅助诊断。

都说艺术来源于生活,科学也是同理。五年前,南科望曾去秘鲁旅游,造访了马丘比丘、奥扬泰坦博等古印加遗迹,对古印加文明运用各色各样的绳结记录信息的方式留下了深刻印象,这也是此次依靠绳结改善传感器信息记录的灵感来源。

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图 | 南科望在秘鲁(来源:南科望)

基于本次工作,南科望正在和 MIT 人工智能实验室(CSAIL,Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory)的合作者开发低成本、高时空分辨率的可穿戴柔性压力传感阵列器件,并结合机器学习算法改善消化道运动障碍的诊断。

同时,他也在和美国哈佛医学院附属的布莱根妇女医院展开合作,计划至少开展 100 人次以上的临床实验,以验证该器件的临床转化潜力。

先后师从两位美国四院院士,本科就已发表三篇 SCI 论文

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据介绍,南科望是浙江杭州人。出生在教师之家,父母均为高校老师。受此影响,他从小就对理工科展现出浓厚兴趣,初中就开始学习科研写作,决心追随父母脚步成为一名科研工作者。

高中从杭州外国语学校毕业后,入学“南方哈佛”——美国莱斯大学材料工程系读本科,期间发表 3 篇科研论文,同时获得该校工学校友会 Senior Merit Award,该奖项每届每专业仅授予一人。

本科毕业后,他加入伊利诺伊大学香槟分校约翰·罗杰斯(John Rogers)教授课题组攻读机械工程博士,从事具有仿生特性的三维柔性电路在生物医学传感领域的研究。

罗杰斯教授是美国国家工程院、科学院、发明院和医学院的四院院士,曾是贝尔实验室凝聚态物理研究所有史以来最年轻的主任,也是美国跨领域最高奖项之一麦克阿瑟天才奖的得主。尽管荣誉等身,他仍然每天早晨 4 点起床投入工作,数十年如一日,甚至在平安夜当晚还会发回修改后的论文手稿。南科望被这种近乎“疯狂”的工作态度深深感染,仅用四年半便获得博士学位,还获得了国家优秀自费留学生奖学金等荣誉。

博士毕业后,他先后在哈佛大学和 MIT 从事博后研究,并于 2021 年晋升为研究员。同时他还在 David H. Koch 癌症研究中心和哈佛医学院附属的布莱根妇女医院兼职。

目前,其导师是乔瓦尼·特拉弗索(Giovanni Traverso)教授和美国四院院士罗伯特·朗格(Robert Langer)教授。后者是美国新冠疫苗公司 Moderna 的创立人之一,也是有史以来论文总被引量最高的工科教授。

赴美求学 11 年,所学专业从材料变成机械、再到生物医学工程,发表二十余篇著作论文,申请美国专利两项……回看这一路,南科望觉得自己是幸运的。

2022 年底,他即将入职浙江大学组建自己的实验室,研究方向主要为柔性电子在生物医疗传感、脑机接口、药械结合等方面的应用。

-End-

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参考:

1、Nan, K., Babaee, S., Chan, W.W. et al. Low-cost gastrointestinal manometry via silicone–liquid-metal pressure transducers resembling a quipu. Nat. Biomed. Eng (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00859-5

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