阿尔茨海默病，奇点糕已经记不得自己写了多少回了。
它对患者本人、家庭和社会的影响都是非常严峻的。而且随着全球老龄化加重，阿尔茨海默病的发病率还在不断上升，然而，目前针对其及其他神经退行性疾病的治疗非常有限。
如果不能有特效药治疗，那么，预防就变得尤为重要。
近期，由徐州医科大学的于英华教授、郑葵阳教授和黄旭枫教授领衔的研究团队在Microbiome发表研究成果，首次提供了膳食纤维缺乏饮食导致认知功能障碍的机制，并提出补充日常所需的膳食纤维可在一定程度上延缓认知障碍[1]。
世界顶级权威医学杂志《柳叶刀》2020年刊登的报告指出：40%的痴呆症的病例可以通过改变饮食等生活习惯来预防[2]。
全球大多数成年人的膳食结构都存在一个现状：膳食纤维摄入量严重不足。美国人均膳食纤维摄入量为15克/天，英国为13.6克/天，中国为11克/天[3]，均明显低于世界卫生组织(WHO)推荐的25-35克/天的纤维摄入量。
膳食纤维由复杂的碳水化合物组成，既不消化也不吸收，而是在胃肠道发酵。膳食纤维对肠道微生物群有巨大贡献，会影响发酵最终产物短链脂肪酸（SCFAs）等水平。
富含纤维的食物主要包括谷物、蔬菜、豆类、水果、干果、谷物麸皮和浆果
若肠道内环境失衡，神经免疫稳态将受到破坏，诱发神经病理学改变。前期学者研究报道，在结肠炎小鼠模型中，小鼠海马区小胶质细胞出现炎性M1极化，并伴随促炎细胞因子水平的显著增加[4]。
膳食纤维摄入过少是否与神经退行性疾病存在联系，尚不可知。
在这项研究中，研究人员给予小鼠15周膳食纤维缺乏饮食(FD)，发现FD小鼠表现出明显的认知障碍，表现为对象定位记忆、时序记忆和日常生活能力的下降。
FD小鼠对象定位记忆能力降低
FD小鼠时间顺序记忆能力减退
海马的突触可塑性对认知功能极为重要[5]，与行为学结果一致，FD小鼠海马突触超微结构出现明显损伤，突触间隙增宽，突触后密度变薄，并伴随突触前和突触后标记物水平降低。
海马蛋白质组学分析进一步发现FD小鼠中参与维持神经可塑性和记忆的关键蛋白激酶：钙/钙调素依赖性蛋白激酶II d（CaMKIId）及其相关突触蛋白(GAP43和SV2C)下调。
CaMKIId是胆碱能突触和多巴胺能突触通路之间的核心节点。由于啮齿动物对新物体识别的记忆存储需要在海马中持续表达的CaMKIId，CaMKIId及其在PPI网络中的相关突触蛋白的改变可能是导致FD诱导的突触损伤和认知障碍的重要原因。
FD小鼠海马降低的CaMKIId是胆碱能突触和多巴胺能突触通路的核心节点
众所周知，海马小胶质细胞可调节突触的可塑性。通过对小鼠海马区的免疫荧光染色，研究人员发现FD小鼠的小胶质细胞数量、大小及活性增加，海马区炎症因子、小胶质细胞噬菌作用明显激活，伴随pCaMKII、pGSK3β蛋白水平降低，pTau水平升高，提示FD小鼠海马小胶质细胞M1极化（促炎性），并出现突触吞噬。
肠道内稳态对脑功能的维持非常重要，研究人员发现FD小鼠结肠黏膜变薄，肠道菌群到上皮细胞的距离缩短，结肠通透性增加，结肠和血液中的炎性因子均升高。
FD小鼠结肠黏膜厚度显著降低
16S rRNA基因测序分析结果显示FD和对照组之间的肠道菌群β-多样性存在明显差异，表现为拟杆菌门减少，变形菌门增加。
通过线性判别分析效应大小（LEfSe），研究人员发现，拟杆菌门较低分类群细菌数量也有所减少，包括拟杆菌纲、拟杆菌目、S24-7科和普雷沃菌属，而变形菌较低分类群富集增多，包括δ-变形菌纲，脱硫弧菌目和黄单胞菌目、脱藻弧菌科、黄单胞菌科、嗜胆菌属和寡养单胞菌属。改变的拟杆菌门和变形杆菌门微生物群与小鼠物体位置、时间顺序和筑巢行为测试的认知指标显著相关。
为了研究FD诱导的肠道改变与认知改变的因果关系，研究人员分析了短期（7天）FD小鼠的肠道微生物、结肠参数以及认知行为的变化，发现短期的FD已经能降低小鼠结肠拟杆菌门水平，升高变形菌门水平，并破坏肠粘膜，但没有改变小鼠的认知功能，表明FD诱导的肠道改变先于认知改变。
SCFAs是肠道菌群在膳食纤维发酵过程中产生的重要代谢产物[6]，研究人员发现FD小鼠乙酸、丙酸和丁酸的浓度明显降低。通过使用SCFA受体敲除GPR41−/−和 GPR43−/−小鼠，他们发现该小鼠肠道黏膜的连接蛋白水平均降低，并出现认知功能受损、突触相关蛋白水平降低，证实缺失膳食纤维诱导的SCFAs减少和SCFA受体失活，可能是肠功能障碍和认知功能障碍之间的重要环节。
SCFA受体敲除小鼠GPR41−/−和 GPR43−/−小鼠出现认知功能障碍
为了确定SCFAs水平的降低是否与纤维缺乏后肠-脑轴的改变有关，研究人员对FD小鼠额外补充15周SCFAs (FDS)，发现补充SCFAs可改善FD小鼠的认知功能，减少突触蛋白丢失，抑制小胶质细胞激活及吞噬突触，并可部分恢复FD小鼠肠道内稳态，防止膳食纤维缺乏饮食引起的肠-脑轴功能障碍。
总的来说，这项研究在慢性缺乏膳食纤维的小鼠模型中发现了显著认知能力下降，其关键机制在于肠道-海马轴改变。
这提醒我们在以后的日常生活中，可增加日常膳食纤维摄入量，或许在一定程度上减少认知能力下降和神经退行性病变的发生风险。
参考文献：
1. Shi H, Ge X, Ma X, et al. A fiber-deprived diet causes cognitive impairment and hippocampal microglia-mediated synaptic loss through the gut microbiota and metabolites. Microbiome. 2021;9(1):223. Published 2021 Nov 11. doi:10.1186/s40168-021-01172-0.
2. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6.
3. Wang HJ, Wang ZH, Zhang JG, et al. Trends in dietary fiber intake in Chinese aged 45 years and above, 1991-2011. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):619-622. doi:10.1038/ejcn.2014.24.
4. Gampierakis IA, Koutmani Y, Semitekolou M, et al. Hippocampal neural stem cells and microglia response to experimental inflammatory bowel disease (IBD) [published correction appears in Mol Psychiatry. 2020 Sep 1;:]. Mol Psychiatry. 2021;26(4):1248-1263. doi:10.1038/s41380-020-0651-6.
5. Price KA, Varghese M, Sowa A, et al. Altered synaptic structure in the hippocampus in a mouse model of Alzheimer's disease with soluble amyloid-β oligomers and no plaque pathology. Mol Neurodegener. 2014;9:41. Published 2014 Oct 13. doi:10.1186/1750-1326-9-41.
6. Den Besten G, Van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J Lipid Res. 2013;54(9):2325-2340. doi:10.1194/jlr.R036012.
责任编辑丨应雨妍